A diminuição da adesão ao endotélio leva à contagem elevada de granulócitos neutrófilos em pacientes com angioedema hereditário

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 13366 (2023) Citar este artigo

183 Acessos

Detalhes das métricas

Como muitos aspectos do angioedema hereditário (AEH) devido à deficiência do inibidor C1 (C1-INH) (C1-INH-HAE) não podem ser explicados apenas com níveis elevados de bradicinina, tornou-se recentemente claro que outros factores também desempenham um papel importante na a patogênese. Um desses fatores poderia ser a contagem elevada de granulócitos neutrófilos (NG), que está associada ao aumento da ativação de NG em pacientes com AEH-C1-INH; no entanto, sua origem não foi elucidada até o momento. Aqui, nosso objetivo foi investigar se o excesso de NGs é devido à maturação perturbada, ao equilíbrio do pool circulante/marginado tendencioso ou à diminuição da eliminação. Inscrevemos 20 pacientes C1-INH-HAE livres de ataques, juntamente com 21 controles saudáveis ​​e coletamos amostras de sangue. Comparamos marcadores de maturação da superfície celular, moléculas de adesão, receptores de citocinas e mobilização de Ca2+ de NG por citometria de fluxo, marcadores de ativação por ELISA e adesão de NG/células endoteliais por sistema de pipetagem automatizado. Marcadores de superfície celular mostraram maturação normal de NGs em pacientes C1-INH-HAE. A adesão de NGs às células endoteliais pré-tratadas com lipopolissacarídeo ou forbol 12-miristato 13-acetato foi significativamente mais fraca em amostras de pacientes C1-INH-HAE e a bradicinina não teve efeito na adesão. Os NGs de pacientes C1-INH-HAE estavam em estado ativado quando avaliados por marcadores de ativação solúveis sem qualquer estimulação. Nossos dados apoiam que a maturação de NGs em pacientes C1-INH-HAE é normal, enquanto as propriedades de adesão de NGs derivados de pacientes ao endotélio são reduzidas em comparação com aquelas de controles saudáveis, indicando um viés entre os pools circulantes e marginalizados de NGs em pacientes. A bradicinina pode não ser responsável pela redução das propriedades de adesão dos NGs.

O angioedema hereditário (AEH) devido à deficiência do inibidor de C1 (C1-INH) (C1-INH-HAE), um tipo de angioedema mediado pela bradicinina (BK), é uma doença hereditária autossômica dominante rara caracterizada por inchaço intermitente e imprevisível do subcutâneo e/ou tecidos submucosos. Diferentes mutações no gene SERPING1 resultam em redução da produção de C1-INH ou proteína disfuncional1.

C1-INH desempenha um papel importante na regulação da permeabilidade vascular e inflamação. O endotélio vascular tem um papel importante na patogênese do C1-INH-HAE. C1-INH inibe diversas serina proteases plasmáticas nas vias clássica e do complemento das lectinas, na coagulação intrínseca (sistema de contato), nas vias fibrinolítica e cinina-calicreína2. Esses sistemas enzimáticos plasmáticos são ativados na deficiência de C1-INH e são liberadas diversas substâncias que, juntas, aumentam a permeabilidade vascular por extravasamento de plasma para os tecidos. A BK, gerada no sistema cinina-calicreína (KKS), é o principal mediador vasoativo3. Os processos bioquímicos que ocorrem no plasma são bem estudados. Dados limitados estão disponíveis sobre o papel das células endoteliais (CEs) e dos elementos celulares no sangue durante a patogênese do C1-INH-HAE, em parte porque seriam necessários sistemas experimentais in vitro específicos para estudar esses tipos de células.

Anteriormente, nosso grupo de pesquisa descobriu que a contagem de glóbulos brancos (leucócitos) (1,58 vezes), e especialmente a contagem de granulócitos neutrófilos (NG) (1,95 vezes), era significativamente maior do que o esperado apenas pela hemoconcentração calculada a partir da diferença na contagem de glóbulos vermelhos4. Nós investigamos esse fenômeno também de forma mais detalhada e descobrimos que pacientes com C1-INH-HAE apresentavam níveis mais elevados de NG, mesmo em estado livre de sintomas, do que controles saudáveis. Além disso, as medições de mieloperoxidase (MPO) e elastase de neutrófilos (ELA2) mostraram que os NGs em pacientes C1-INH-HAE em estado livre de sintomas estavam mais ativados do que aqueles em controles saudáveis. A ativação dos NGs foi ainda mais significativa nos estados prodrômicos e de ataque5,6.

Os NGs são a principal população de leucócitos no sangue. Sua função principal é a fagocitose rápida e eficaz de patógenos extracelulares, principalmente bactérias e fungos, e a subsequente destruição de micróbios. Contagens elevadas de NG podem ser observadas em diversas doenças; entretanto, poucos processos fisiopatológicos são diretamente responsáveis ​​pela neutrofilia. Em primeiro lugar, mais NGs saem da medula óssea em caso de granulopoiese excessiva; entretanto, neste caso, progenitores de neutrófilos também podem ser encontrados na circulação, caracterizados pela morfologia nuclear (ou seja, formas de promielócitos, mielócitos, metamielócitos e bandas) e marcadores de maturação da superfície celular (CD11b, CD13, CD16 e CD66b). A contagem de NG também pode ser elevada se a meia-vida normal bastante curta dos neutrófilos for de alguma forma prolongada (defeito no mecanismo de morte celular programada ou defeito no mecanismo de morte celular, que é frequentemente associado à morte de neutrófilos). Finalmente, a neutrofilia pode ser causada pela redução da adesão aos CE, resultando em menos NGs nos tecidos e adesão às paredes dos vasos.