As telas CRISPR decodificam as vias das células cancerígenas que desencadeiam a detecção de células T γδ

Natureza (2023)Cite este artigo

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As células T γδ são potentes efetores anticancerígenos com potencial para atingir tumores amplamente, independentemente dos neoantígenos específicos do paciente ou da base do antígeno leucocitário humano1,2,3,4,5. As células T γδ podem detectar sinais de estresse celular conservados predominantes em células transformadas, embora os mecanismos por trás do direcionamento de células-alvo estressadas permaneçam pouco caracterizados. As células T Vγ9Vδ2 - o subconjunto mais abundante de células T γδ humanas4 - reconhecem um complexo proteico contendo butirofilina 2A1 (BTN2A1) e BTN3A1 (refs. 6,7,8), uma proteína de superfície celular amplamente expressa que é ativada por fosfoantígenos abundantemente produzidos por células tumorais. Aqui combinamos telas CRISPR de todo o genoma em células cancerígenas alvo para identificar vias que regulam a morte de células T γδ e a expressão da superfície celular BTN3A. As telas mostraram regulação multicamadas anteriormente não apreciada da abundância de BTN3A na superfície celular e desencadeamento de células T γδ através de transcrição, modificações pós-tradução e tráfego de membrana. Além disso, descobriu-se que diversas perturbações genéticas e inibidores que perturbam as vias metabólicas nas células cancerígenas, particularmente os processos de produção de ATP, alteram os níveis de BTN3A. Esta indução de BTN3A e BTN2A1 durante crises metabólicas depende da proteína quinase ativada por AMP (AMPK). Finalmente, a ativação de moléculas pequenas de AMPK em um modelo de linhagem celular e em organoides tumorais derivados de pacientes levou ao aumento da expressão do complexo BTN2A1-BTN3A e ao aumento da morte mediada pelo receptor de células T Vγ9Vδ2. Este mecanismo dependente de AMPK de regulação positiva do ligante induzido por estresse metabólico aprofunda nossa compreensão da vigilância do estresse das células T γδ e sugere novos caminhos disponíveis para aumentar a atividade anticancerígena das células T γδ.

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Conjuntos de dados de sequenciamento para as duas telas e CUT&RUN estão disponíveis no repositório NCBI Gene Expression Omnibus (tela de cocultura, GSE192828; tela BTN3A, GSE192827; CUT&RUN, GSE226931). Arquivos IRF1 ChIP – seq fastq de extremidade emparelhada publicamente disponíveis foram baixados de ENCODE68,69: IRF1 K562 IP rep 1 (ENCFF031RWN, ENCFF031WIT), IRF1 K562 IP rep 2 (ENCFF602NSL, ENCFF071PWE) e entrada IRF1 K562 (ENCFF285JYI, ENCFF420KFM). Além disso, dados TCGA disponíveis publicamente foram utilizados para este estudo (//www.cancer.gov/tcga). Os dados de origem são fornecidos com este artigo.

O código de computador usado para analisar o conjunto de dados TCGA foi depositado em Zenodo (https://doi.org/10.5281/zenodo.8011891).

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