Biodistribuição e racemização do intestino

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 851 (2023) Citar este artigo

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Os metabólitos derivados do microbioma são importantes para o eixo microbioma-intestino-cérebro e para a descoberta de novos tratamentos para doenças. A d-alanina (d-Ala) é encontrada em muitos animais como um potencial co-agonista dos receptores N-metil-d-aspartato (NMDAR), receptores amplamente utilizados nos sistemas nervoso e endócrino. O microbioma intestinal, a dieta e a suposta síntese endógena são as fontes potenciais de d-Ala em animais, embora não haja nenhuma evidência direta que mostre a distribuição e racemização de l-/d-Ala absorvida no intestino no que diz respeito às interações micróbio-hospedeiro em mamíferos. Neste trabalho, utilizamos camundongos livres de germes para controlar a interferência da microbiota e rotulados isotopicamente l-/d-Ala para rastrear sua biodistribuição e racemização in vivo. Os resultados mostraram biodistribuição dependente do tempo de d-Ala absorvida no intestino, particularmente acúmulo de d-Ala absorvida no intestino nos tecidos pancreáticos, cérebro e hipófise. Nenhuma síntese endógena de d-Ala via racemização foi observada em camundongos livres de germes. As fontes de d-Ala em camundongos foram reveladas como microbiota e dieta, mas não como racemização endógena. Este trabalho indica a importância de investigar mais detalhadamente as funções biológicas in vivo do d-Ala derivado do microbioma intestinal, particularmente nas atividades relacionadas ao NMDAR, para o d-Ala como uma potencial molécula sinalizadora no eixo microbioma-intestino-cérebro.

A investigação das interações químicas no eixo microbioma-intestino-cérebro tornou-se cada vez mais importante para a compreensão e tratamento de doenças neurológicas, como transtorno do espectro do autismo1, doença de Alzheimer2 e doença de Parkinson3. Os metabólitos derivados do microbioma podem estar envolvidos na sinalização química célula-célula em diferentes tecidos e órgãos do hospedeiro, incluindo o sistema endócrino e nervoso central. O microbioma intestinal é conhecido como fonte de uma variedade de moléculas bioativas, como o N-óxido de trimetilamina ligado à saúde cardiovascular4, metabólitos fenólicos que reduzem a neurodegeneração5, ácidos graxos de cadeia curta relacionados a doenças metabólicas6 e neurotransmissores como o ácido γ-aminobutírico que pode regular o sistema nervoso entérico7. A descoberta e a caracterização de metabólitos funcionais derivados do microbioma são, portanto, importantes para futuras intervenções em doenças baseadas no microbioma.

A d-alanina (d-Ala) é uma molécula de sinalização microbiana potencial pouco caracterizada, mas intrigante, no eixo microbioma-intestino-cérebro. O d-Ala é um componente essencial das paredes celulares bacterianas, produzido a partir do l-Ala pelas racemases de alanina microbianas e existe quase onipresente no reino dos microrganismos8. Assim como a d-serina (d-Ser), a d-Ala interage com o sítio de ligação da glicina dos receptores N-metil-d-aspartato (NMDARs)9,10. O NMDAR é um receptor ionotrópico de glutamato expresso em diferentes tipos de células, incluindo neurônios, onde está associado principalmente a sinapses excitatórias11. O d-Ser modula a atividade do NMDAR no sistema nervoso central, impactando assim as funções cerebrais, demonstrando relevância clínica para distúrbios neurológicos como depressão e esquizofrenia12,13,14. Da mesma forma, o d-Ala demonstrou ser um co-agonista potente e estereo-seletivo do NMDAR in vitro9,10. Usando Caenorhabditis elegans como modelo animal, os pesquisadores mostraram que o d-Ala pode regular o comportamento animal através do NMDAR15. Em animais superiores, embora atualmente faltem evidências in vivo da função da d-Ala e estejam sob investigação, as evidências sugerem que a d-Ala pode estar envolvida numa série de funções, particularmente nos sistemas nervoso e endócrino. Como exemplos, os níveis de d-Ala flutuam de maneira circadiana tanto em roedores quanto em tecidos humanos . Tal como acontece com vários outros d-aminoácidos (d-AAs), o d-Ala é detectado em estruturas endócrinas, incluindo as células β secretoras de insulina nas ilhotas pancreáticas e nas células secretoras de hormônio adrenocorticotrópico na glândula pituitária20,21,22,23 . Além disso, foram encontrados níveis alterados de d-Ala em amostras de indivíduos com diversas doenças, como doença de Alzheimer, diabetes, doenças renais, câncer e muito mais, conforme resumido em nossa revisão anterior24. Isto faz do d-Ala um potencial biomarcador e alvo farmacológico para estas doenças.