NVS

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 11795 (2023) Citar este artigo

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O NVS-ZP7-4 foi identificado como um novo reagente químico direcionado à proteína de entrada de zinco ZIP7, que é responsável pelo aumento do zinco do aparelho para o citoplasma. Como a desregulação do zinco está relacionada a múltiplas doenças, neste estudo, pretendemos identificar os efeitos antitumorais do NVS-ZP7-4 e explorar os mecanismos moleculares do NVS-ZP7-4 na progressão do carcinoma hepatocelular (HCC). Descobrimos que o NVS-ZP7-4 inibiu a viabilidade celular, causou a parada do ciclo celular, induziu a apoptose e inibiu a proliferação, migração e invasão de células HCCLM3 e Huh7. Investigamos ainda que a ativação inibida da via fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) / Akt estava envolvida no efeito antitumoral do NVS-ZP7-4 no CHC. Além disso, o NVS-ZP7-4 inibiu o crescimento do tumor HCC in vivo. O presente estudo demonstrou que o NVS-ZP7-4 é um alvo terapêutico promissor para o CHC, regulando a sinalização PI3K/AKT.

ZIP7 é uma proteína de entrada de zinco ancorada no aparelho ER/Golgi e é responsável pelo aumento do zinco do aparelho para o citoplasma. O NVS-ZP7-4 foi identificado como um novo reagente químico direcionado ao ZIP7, resultando no acúmulo de zinco no RE1,2,3,4. É importante ressaltar que o zinco é conhecido como coefetor de mais de 300 enzimas e desempenha um papel vital na regulação da função celular. A desregulação do zinco está associada a múltiplas doenças, incluindo imunodeficiência e tumores5,6. Estudos recentes também mostraram maior expressão e ativação aberrante de ZIP7 em alguns tumores malignos, incluindo câncer de mama resistente ao tamoxifeno, câncer de esôfago, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer gástrico e carcinoma hepatocelular (HCC)7,8,9. Assim, o NVS-ZP7-4 pode melhorar a eficiência do tratamento, bloqueando o ZIP7 e interrompendo o aumento do zinco. No entanto, estudos sobre a eficiência terapêutica e os mecanismos subjacentes do NVS-ZP7-4 em tumores são raros.

O CHC continua a ser um desafio de saúde significativo em todo o mundo e é crucial desenvolver estratégias de tratamento eficazes para o CHC10,11. A apoptose desregulada é um impulsionador fundamental do desenvolvimento do CHC. Por exemplo, camundongos com receptor nuclear TAK1 e ablação de serina / treonina-proteína quinase 3 interagindo com receptor em células hepáticas parenquimatosas desenvolveram passividade à apoptose, o que provou ser uma transversão essencial para malignidade . Assim, direcionar a apoptose é uma estratégia farmacológica alternativa e viável para o tratamento do CHC14,15,16. A apoptose induzida por sorafenibe foi identificada em múltiplos tumores e tem funções terapêuticas no CHC17,18. É importante ressaltar que um estudo anterior confirmou que o nocaute do gene ZIP7 aumentou significativamente a apoptose celular, como no caso das células cancerígenas colorretais e do câncer cervical . Portanto, é essencial explorar a eficiência e os mecanismos moleculares do inibidor ZIP7 NVS-ZP7-4 no crescimento e progressão do CHC para identificar novas terapias.

A via de sinalização fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/AKT é geneticamente alterada e ativada em cânceres humanos e participa do metabolismo acelerado, proliferação e sobrevivência do câncer21,22,23,24,25,26. Os pesquisadores demonstraram que a ativação da AKT é crítica para o desenvolvimento do CHC em modelos de camundongos27,28. É digno de nota que o zinco foi identificado como um segundo mensageiro essencial na biofunção celular29, e o acúmulo citoplasmático de zinco inibe as fosfatases, previne a desfosforilação dos receptores tirosina quinase29,30 e resulta na ativação da via PI3K31. Com base neste conhecimento, a inibição do aumento do zinco no citoplasma pelo NVS-ZP7-4 pode fornecer uma nova estratégia para o tratamento através do direcionamento da sinalização PI3K/AKT no CHC.

Até onde sabemos, a eficiência do tratamento e os mecanismos subjacentes do NVS-ZP7-4 não foram explorados no campo do CHC; portanto, nosso objetivo foi revelar pela primeira vez as funções antitumorais do NVS-ZP7-4 e seus mecanismos subjacentes no tratamento do CHC e fornecer um novo tratamento promissor para o CHC.