Neuroinvasão e anosmia são fenômenos independentes após infecção por SARS

Nature Communications volume 14, número do artigo: 4485 (2023) Citar este artigo

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A anosmia foi identificada como uma marca registrada da COVID-19 no início da pandemia, porém, com o surgimento de variantes preocupantes, o perfil clínico induzido pela infecção por SARS-CoV-2 mudou, sendo a anosmia menos frequente. Aqui, avaliamos as condições clínicas, olfativas e neuroinflamatórias de hamsters dourados infectados com a cepa original de Wuhan SARS-CoV-2, seu mutante isogênico de deleção de ORF7 e três variantes: Gamma, Delta e Omicron/BA.1. Mostramos que os animais infectados desenvolvem uma doença clínica dependente de variante, incluindo anosmia, e que a ORF7 do SARS-CoV-2 contribui para a indução da disfunção olfativa. Por outro lado, todas as variantes do SARS-CoV-2 são neuroinvasivas, independentemente da apresentação clínica que induzem. Tomados em conjunto, isto confirma que a neuroinvasão e a anosmia são fenómenos independentes da infecção por SARS-CoV-2. Usando o recém-gerado SARS-CoV-2 que expressa nanoluciferase, validamos a via olfativa como um importante ponto de entrada no cérebro in vivo e demonstramos in vitro que o SARS-CoV-2 viaja retrógrada e anterógrada ao longo dos axônios em redes neuroepiteliais microfluídicas.

A pandemia de COVID-19 continua a ser um importante problema de saúde pública global. Desde o início da pandemia, em dezembro de 2019, foram confirmados mais de 760 milhões de casos, todas as variantes do SARS-CoV-2 combinadas1. O SARS-CoV-2 original (Wuhan) deu origem a diferentes variantes preocupantes (VoCs) no primeiro ano da pandemia (Alpha/B.1.1.7, Beta/B.1.351, Gamma/P.1), que foram quase totalmente substituídos pelo VoC Delta (B1.617.2, AY*) em 2020, pelo VoC Omicron e suas linhagens (ex. BA.1, BA.2 e BA.5) em 2021-2022 e recombinantes (XBB*) 1.

O SARS-CoV-2 infecta células das vias aéreas superiores e inferiores, e o COVID-19 se manifesta por uma infinidade de sintomas respiratórios e extra-respiratórios, incluindo manifestações neurológicas, que vão desde dor de cabeça e tontura até anosmia, ageusia e até acidente vascular cerebral2,3,4 . A neuropatologia da COVID-19 é atualmente considerada uma consequência da inflamação e da hipóxia, e não da invasão viral direta no SNC5,6. No entanto, com o surgimento dos VoCs e o aumento da taxa de vacinação ou de infeções anteriores, a sintomatologia da COVID-19 mudou. Nesse contexto, o quadro clínico induzido pela VoC Omicron/BA.1 é menos grave ou às vezes assintomático, com maior taxa de comprometimento das vias aéreas superiores, poupando a mucosa olfatória e consequentemente menor incidência de anosmia, inicialmente considerada uma marca registrada da COVID -197,8,9,10,11,12,13.

Anteriormente, determinamos que a infecção de neurônios sensoriais olfativos e a perda de cílios na mucosa olfatória causada pelo SARS-CoV-2 Wuhan em humanos e hamsters sírios estavam associadas à perda de olfato, bem como à inflamação local e neuroinflamação nos bulbos olfatórios , atestando que o hamster dourado é um modelo relevante para estudar a patogênese da infecção por SARS-CoV-214,15,16. Outros autores relataram microgliose persistente nos bulbos olfatórios de hamsters infectados17, e diferenças na neuroinvasividade e neurovirulência dos VoCs foram descritas18. Além disso, outros autores tentaram comparar a patogenicidade dos VoCs em hamsters19,20,21, mas faltam estudos que relacionem a invasão cerebral do SARS-CoV-2 a sintomas neurológicos. Além da variação da patogenicidade devido a mutações no pico das variantes, outras proteínas virais podem desempenhar um papel na anosmia e na inflamação local, incluindo a ORF7, que demonstrou interferir na imunidade inata do hospedeiro22,23,24, com células adesão na mucosa olfatória25 e com receptores olfatórios26.

Aqui, mostramos que o SARS-CoV-2 Wuhan e os VoCs Gamma, Delta e Omicron/BA.1 são todos capazes de invadir o cérebro de hamsters sírios e de provocar uma resposta inflamatória específica do tecido. Utilizando vírus bioluminescentes gerados por genética reversa, demonstramos que o SARS-CoV-2 infecta os bulbos olfativos, mas o perfil clínico, incluindo o desempenho olfativo, é altamente dependente da variante. Além disso, a deleção da sequência ORF7ab no vírus ancestral (Wuhan) reduz a incidência de perda de olfato sem afetar o quadro clínico nem a neuroinvasividade através dos bulbos olfatórios. Assim, este trabalho valida que o SARS-CoV-2 pode viajar dentro dos axônios e da via olfativa como a principal via de entrada do SARS-CoV-2 no cérebro e corrobora o potencial neurotrópico das variantes do SARS-CoV-2. A neuroinvasão e a anosmia são, portanto, fenômenos independentes da infecção por SARS-CoV-2.