Glutamato elevado impede anti

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 696 (2023) Citar este artigo

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As células T CD8+ são essenciais para o controlo duradouro do VIH-1 e têm sido aproveitadas para desenvolver abordagens terapêuticas e preventivas para pessoas que vivem com VIH-1 (PLWH). A infecção pelo HIV-1 induz alterações metabólicas marcantes. No entanto, não está claro se essas alterações afetam a função anti-HIV das células T CD8+. Aqui, mostramos que PVHS exibem níveis mais elevados de glutamato plasmático do que controles saudáveis. Nas PVHA, os níveis de glutamato correlacionam-se positivamente com o reservatório do HIV-1 e correlacionam-se negativamente com a função anti-HIV das células T CD8 +. A modelagem metabólica unicelular revela que o metabolismo do glutamato é surpreendentemente robusto em células T CD8 + de memória virtual (TVM). Confirmamos ainda que o glutamato inibe a função das células TVM através da via mTORC1 in vitro. Nossos achados revelam uma associação entre a plasticidade metabólica e o controle do HIV mediado por células T CD8 +, sugerindo que o metabolismo do glutamato pode ser explorado como um alvo terapêutico para a reversão da função das células T CD8 + anti-HIV em PVHA.

Apesar do progresso considerável na terapia anti-retroviral (TAR) para pessoas que vivem com VIH-1 (PVHS), a cura do VIH-1 permanece indefinida. A TARV não consegue eliminar o reservatório viral, provocando o ressurgimento da infecção após a descontinuação. Abordagens imunológicas, tais como inibidores de pontos de controlo, vacinas terapêuticas e anticorpos neutralizantes, são promissoras para a cura do VIH-11. No entanto, permanecem lacunas de conhecimento sobre como a infecção pelo VIH-1 molda o sistema imunitário do hospedeiro e as respostas imunitárias que controlam eficazmente o vírus.

O papel crítico das células T CD8+ no controle da infecção primária pelo HIV-1 foi bem estabelecido. No entanto, até recentemente, as células T CD8+ eram reconhecidas como essenciais para o controlo duradouro do VIH-1 em indivíduos tratados com TARV. Fortes evidências vêm da observação de que a deleção de células T CD8 + leva a uma recuperação viral em macacos infectados com SIV e tratados com TAR2,3. As células T CD8+ exercem funções anti-HIV-1 através de mecanismos citolíticos (granzima e perforina) e não citolíticos (citocinas e beta-quimiocinas)4. Durante a infecção crónica pelo VIH-1, as funções anti-VIH-1 das células T CD8+ são prejudicadas, denominadas exaustão funcional5, e são difíceis de restaurar completamente, mesmo após TARV de longa duração6. No entanto, o início precoce da TAR7,8 ou o tratamento combinado com anticorpos anti-HIV-1 amplamente neutralizantes no início da TAR9 preservam eficazmente a função das células T CD8+, coincidindo com o pequeno tamanho do reservatório do HIV-1 nas PVHA. Até o momento, não houve tentativas bem-sucedidas de aproveitar células T CD8+ para cura funcional em PVHA. Por exemplo, o tratamento com agentes reversores de latência melhorou a transcrição do HIV-1, mas não conseguiu diminuir o tamanho do reservatório viral10,11. Além disso, as vacinas terapêuticas de células T induziram com sucesso respostas de células T CD8+ específicas do HIV-1, mas mostraram impacto limitado no tamanho do reservatório viral e na recuperação viral em PLWH12,13. Assim, é necessária uma melhor compreensão das actividades antivirais das células T CD8+ para intervenções imunitárias destinadas a aproveitar estas funções para atingir o reservatório do VIH-1.

O perfil metabólico é um determinante importante da função anti-HIV-1 das células T CD8+14. A infecção prolongada pelo VIH-1 e o uso prolongado de TARV causam frequentemente doenças relacionadas com o metabolismo15 e têm um impacto significativo no sistema imunitário16,17. Um estudo in vitro comparou o perfil metabólico de células T CD8+ em PVHA em TARV com o de células T CD8+ de controladores de elite (ECs) e descobriu que o primeiro é caracterizado por menos plasticidade metabólica e função antiviral, mas mais suscetível à intervenção metabólica18. Além disso, o estado metabólico alterado das PVHA e a dinâmica do reservatório do HIV-1 podem ser visualizados nas alterações nos níveis de metabólitos19,20.

Recentemente, identificamos células T de memória virtual (TVM), um subconjunto particular de células T CD8 + caracterizadas por virgens de antígeno, mas possuindo um fenótipo de memória, como um fator determinante imunológico para o tamanho do reservatório do HIV-1. As células TVM podem detectar e inibir células replicantes do HIV-1 através da sinalização HLA/KIR23. Entre as múltiplas citocinas altamente expressas pelas células TVM, identificamos o CCL5 como uma molécula efetora crítica no controle do reservatório do HIV-1 . Além disso, as células TVM apresentam uma característica metabólica única de memória efetora mista que pode depender da glicólise e da fosforilação oxidativa . Não está claro se os fatores relacionados ao metabolismo regulam a função anti-HIV-1 das células TVM em PVHS.